Dos meses después, llegó a Cabo de la Vela, ya explorado por Alonso de Ojeda. Desde allí, navegó al suroeste que bordea una franja de la costa colombiana que aún se desconoce para los europeos. Así llegó a la bahía conocida como Citurma o Saturma, en el lugar donde está hoy la ciudad de Santa Marta.

Cuando la Sierra Nevada vio por primera vez, Bastidas se sorprendió por su belleza y su riqueza. Luego dejó a su teniente Juan de Buenaventura para aprender los dialectos indígenas, mientras regresaba.

Bastidas continuó su expedición y encontró la desembocadura de un gran río, que Magdalena bautizó. El Golfo de Urabá cruzó, bordeó la costa de Darién y llegó al istmo de Panamá. Durante la gira, mantuvo relaciones pacíficas con pueblos indígenas, basados en el trueque comercial gratuito. Sin embargo, cuando regresó a Santo Domingo, naufragó y perdió todas sus ganancias. Regresó a España en 1502.

Veinte y cinco años después, después de hacer otras expediciones menores para América, Bastidas regresó a la costa de Colombia. La Corona, interesada en fortalecer la posesión de sus territorios a través de una política de colonización efectiva, valoró su experiencia y aceptó su propuesta para poblar la provincia y el puerto de Santa Marta. En consecuencia, el rey Carlos I de España le otorgó la capitulación del 6 de noviembre de 1524, que lo autorizó a fundar una ciudad. «La población debe comenzar con 50 vecinos al menos, y de ellos, quince estarán casados y acompañados por sus mujeres. El término establecido es de dos años. La agricultura y el ganado merecerán la atención especial de Bastidas, que está obligado a promover el primero y establecer el segundo con una base de 200 vacas, 300 cerdos, 25 mares y otros animales criantes».

La capitulación también contempló la exención de alcabalas y la reducción de diezmos en la riqueza obtenida. Además, incluía permiso para someter a los pueblos indígenas y ordenó la construcción de una fortaleza para protegerse de los ataques de los caribes, considerados enemigos temerosos por los colonizadores.

El 29 de julio de 1525, Bastidas aterrizó en la Ensenada de Gaira y fundó la ciudad de Santa Marta. Estableció relaciones amistosas con los jefes de las tribus Gairas, Tagangas y Dorsinos. Pero entró en una guerra abierta con los Bondas, a quien rápidamente derrotó.

Para garantizar la comida, se cultivaron productos básicos y los cerdos y las gallinas fueron traídas del español. Los cultivos se establecieron en las áreas inferiores del valle, aprovechando la abundancia de agua, lodo y suelos fértiles.

Bastidas también planteó la primera construcción religiosa de la ciudad: la Iglesia de Nuestra Señora de Merced. Años más tarde, en 1529, la Iglesia de Santa Ana fue construida por Fray Tomás Ortiz, y la Iglesia y el Convento de Santo Domingo, todos construidos con los mismos sistemas de construcción y materiales naturales. Más tarde, en 1549, la Iglesia de Fray Martín Calatayud se elevó con características similares.

Durante los primeros cincuenta años, Santa Marta no se consolidó como un acuerdo definitivo para los españoles, sino que funcionó como un punto de tránsito constante. La continua llegada y salida de personas convirtieron a la ciudad en un foco de enfermedades, hacinamiento y hambruna.

En 1529, con el nombramiento del gobernador García de Lerma, se construyó el primer hospital y comenzó la construcción de la casa de Su Majestad, cuyo objetivo principal era proteger a los ciudadanos contra posibles ataques indígenas. Esta construcción siguió al modelo de las casas Campo de Castilla o Andalucía, y por su tamaño e imposición, causó miedo entre los pueblos originales.

El desarrollo urbano de Santa Marta durante el siglo XVI fue lento y agonizado. Su principal debilidad eran materiales de construcción, no muy resistentes a los ataques indígenas e incursiones piratas. En varias ocasiones, la ciudad tuvo que resurgir de las cenizas: fue quemada en 1543 por el pirata Robert Baal; en 1555 y 1560, por los franceses Jacques de llagas y Martín Cote; y en 1585, por inglés Francis Drake. Los registros del siglo XVI reflejan una variación constante en el número de habitantes.

Con respecto a la resistencia indígena, los Taires, lucharon en defensa de su cultura y su territorio durante un siglo, de 1501 a 1600. Es una defensa agujerosa que terminó cuando el gobernador Juan Giral Vero, a cargo de doscientos hombres armados, derrotó a los guerreros de varias pueblos, incluidas Jeriboca, Bonda, Massinga, Durma, Origú. Más de setenta jefes fueron sentenciados a muerte y sus casas quemadas. El líder principal fue desmembrado, sus partes fueron exhibidas en diferentes lugares de la ciudad y su cabeza expuesta en una jaula.

Es posible que Taironas sean una de las tribus más avanzadas de Estados Unidos. Las vías de piedra, las obras de infraestructura, los puentes, los canales de riego, las escaleras de roca, las terrazas artificiales de cultivos y viviendas, así como numerosas ciudades dibujadas con precisión matemática, dieron cuenta de su dominio como ingenieros y arquitectos. Ejemplo de esto son: las ruinas arqueológicas de Pueblito (Chayrama) y Lost City (Teyuna), y sus obras magistrales en Goldsmiths.

Después de la derrota de los Taironas, los españoles concentraron su actividad de colonización en las áreas bajas y costeras cerca de la Sierra Nevada, donde establecieron propiedades y nuevos asentamientos.

Por otro lado, el indígena Chimila y Wayuu continuaron sus incursiones durante los siglos XVII y XVIII. La pacificación de la Chimila ocurrió en la segunda mitad del siglo XVIII, y con ella la dominación española sobre los pueblos nativos era definitiva, tanto que durante las guerras de la independencia, los pueblos indígenas permanecían del lado de la corona.

En 1655, la ciudad fue devastada por Guillermo Goodson y Juan Cuchillo. Fueron 15 días de barbarie y vandalismo. Entre 1655 y 1692, la ciudad fue atacada y quemada diecinueve por los piratas. Esto llevó a los españoles a construir durante los siglos XVII y XVIII seis fuertes (San Juan, San Vicente, Nuestra Señora de la Caridad, San Antonio, Punta de Lipe y El Morro) y dos Wakes (San José y Cerro de La Pedrera), para proteger la ciudad.

Algunos informes oficiales de los gobernadores del siglo XVII describieron el estado de Santa Marta como una ciudad en «ruina y abandono», atribuyendo esta situación al desinterés de la corona española, que centró su atención y recursos en Cartagena.

En los primeros años del siglo XVIII, Inglaterra intensificó su ofensiva para debilitar el poder colonial español en el Caribe, y Santa Marta fue nuevamente Blanco de ataques de piratas y corsarios al servicio de la corona británica.

En el siglo XIX, la estructura urbana de la ciudad estaba compuesta por ocho calles y ocho callejones, y manzanas rectangulares. Entre los edificios más representativos de la ciudad estaban la Catedral de la Basílica Menor, el Barracks de Artillería, el Hospital de la Caridad, La Casa de la Aduana, el baterista de Santa Bárbara, el Convento de Santo Domingo y el Conciliar Seminary College.

Las calles de la ciudad, aunque estrechas y arenosas, siguieron un diseño recto. Las casas estaban cubiertas de baldosas de barro, aunque algunos todavía retenían techos de paja. En 1808, se instaló una fuente pública en la Constitución de la Plaza de la, que fue reemplazada en 1848 por otro mármol traído de Italia.

Cinco eventos afectaron la fisonomía de Santa Marta en el siglo XIX:

Entre 1840 y 1872, Santa Marta se convirtió en el principal importador de Puerto en New Granada, y durante algunos años también tuvo un papel destacado en las exportaciones.

Desde la última década del siglo XIX, el cultivo de plátano transformó la economía de la región. En 1891, el Departamento de Magdalena exportó 74,915 grupos y en 1950 la cifra ascendió a 6,272,489 grupos.

El auge del plátano promovió una ola migratoria de diferentes regiones del país a Santa Marta y la zona de plátano. La bonanza trajo consigo un progreso económico y arquitectónico, pero también un evento trágico en 1928: en Ciénaga, una huelga de trabajadores de las granjas de plátanos terminó en una masacre a manos del ejército colombiano.

En el siglo XX, la ciudad comenzó el desarrollo del turismo con la construcción del camino de El Rodadero y los hoteles Tamacá y Tairona. Hasta hoy, Santa Marta sigue siendo uno de los principales destinos turísticos del país.